ข่าว บริษัท เกี่ยวกับ การเปลี่ยนแปลงของเซลล์โฮสต์อาจเป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับ COVID-19 ที่รุนแรง

ชุมชนวิจัย COVID-19 ให้ความสนใจ: Mayo Clinic ได้ค้นพบที่สามารถช่วยอธิบายได้ว่าทำไมผู้ที่ติดเชื้อไวรัส SARS-CoV-2 บางคนต้องทนทุกข์ทรมานอย่างมากในขณะที่คนอื่นรู้สึกป่วยเพียงเล็กน้อยสมมติฐานที่จะทดสอบคือการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนควบคุมโดย .หรือไม่ACE2และTMPRESS2ความหลากหลายทางพันธุกรรมอาจส่งผลให้เกิดความอ่อนแอและความรุนแรงของ COVID-19 ในขณะที่การลดลงอาจมีผลในการป้องกัน ตามที่ Richard Weinsilboum, MD, เภสัชกรในศูนย์การแพทย์เฉพาะบุคคลของ Mayo Clinic

วิธีการนี้ใช้เวลาสองปีในการพัฒนา ซึ่งเป็นงานที่ตกเป็นของ Lingxin Zhang, Ph.D. นักวิจัยในโครงการ Pharmacogenomics Program ของศูนย์งานเตรียมการนี้เกี่ยวข้องกับการปรับแต่งเซลล์เพื่อให้กรอบการอ่านแบบเปิด (ORF) สามารถจอดไว้ในแต่ละเซลล์และติดแท็กเพื่อให้การเปลี่ยนแปลงของกรดอะมิโนที่เข้ารหัสโดยตัวแปรที่มีนัยสำคัญที่ไม่แน่นอนแสดงออกมา วิศวกรรมเซลล์ที่ซับซ้อนและแบบฝึกหัดชีวสารสนเทศที่ทำสำเร็จโดยความร่วมมือกับ ผู้เชี่ยวชาญด้านการคำนวณและการจัดลำดับ DNA ที่ Mayo Clinic

ในการศึกษาที่ตีพิมพ์เมื่อเร็ว ๆ นี้ในพันธุศาสตร์โมเลกุลของมนุษย์(DOI: 10.1093/hmg/ddac157) Zhang ใช้การจัดลำดับปริมาณงานสูงและการคัดแยกเซลล์เพื่อระบุอย่างชัดเจนว่าตัวแปรใดสร้างความเสียหายและประเภทใดไม่ใช่ ซึ่งเป็นเทคนิคที่เธอเคยใช้กับยีนทางเภสัชพันธุศาสตร์ทั่วไป เช่นCYP2C9,CYP2C19และSLC01B1.วิธีการสแกนการกลายพันธุ์ในเชิงลึกใช้ “ระบบที่ยึดตามเซลล์แพด” ที่ออกแบบมาเพื่อวิเคราะห์ตัวแปร Missense ของยีน ORF หลายร้อยแบบในแบบคู่ขนานและปรับขนาดได้

หลังจากเกิดการระบาดของ COVID-19 แพลตฟอร์มเดียวกันนี้ถูกใช้เพื่อตรวจสอบACE2และTMPRESS2, ผู้เล่นหลักในการเข้าสู่ SARS-CoV-2 ในเซลล์เจ้าบ้านขณะนี้ข้อมูลดังกล่าวกำลังเปิดให้นักวิจัยเข้าถึงข้อมูลผลลัพธ์ของผู้ป่วยจำนวนมากเพื่อสำรวจผลกระทบทางคลินิก Weinshilboum กล่าว

The Pivot

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา เภสัชพันธุศาสตร์ได้ถูกรวมเข้ากับบันทึกสุขภาพอิเล็กทรอนิกส์ (EHR) ผ่านศูนย์การแพทย์เฉพาะบุคคลของ Mayo ซึ่งให้ทุนสนับสนุนการศึกษาด้านพันธุศาสตร์แพทย์จะได้รับการแจ้งเตือนผ่าน EHR เมื่อพวกเขาเขียนใบสั่งยาสำหรับยามากกว่า 20 ชนิดที่มีผลกระทบที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าอิทธิพลทางพันธุกรรม Weinshilboum กล่าว กระตุ้นให้พวกเขาพิจารณาการทดสอบทางพันธุกรรม

เป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่าเมื่อพิจารณาการรักษาด้วยยา thiopurine เช่น การรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวในวัยเด็ก การทดสอบทางพันธุกรรมเป็นความคิดที่ดีตั้งแต่TPMTยีนให้คำแนะนำในการสร้างเอนไซม์ (thiopurine methyltransferase) ที่สลายยาดังกล่าว Weinshilboum กล่าวมิฉะนั้น ผู้ที่มีภาวะขาด TPMT ทางพันธุกรรมอาจมีความเข้มข้นของสารที่เป็นพิษต่อเซลล์สูงกว่าที่ตั้งใจไว้ถึง 10 เท่าน่าเศร้าที่เด็กที่เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลบางคนไม่สามารถอยู่รอดได้ในอดีต เพราะพวกเขาได้รับการรักษาด้วยยาไธโอพิวรีนโดยไม่ต้องทดสอบความผันแปรทางพันธุกรรมทั่วไปเหล่านี้ก่อน

ในบรรดาเภสัชพันธุศาสตร์ที่ศึกษาในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาโดย Zhang และ Weinshilboum areSLCO1B1ซึ่งเข้ารหัสโปรตีนที่สามารถส่งผลต่อการดูดซึมยา เช่น สแตติน และยาแก้เบาหวานบางชนิดในช่องปาก (การเผาผลาญและการจำหน่ายยาดอย: 10.1124/dmd.120.000264).ทั้งคู่ยังใช้การสแกนหาการกลายพันธุ์ในเชิงลึกเพื่อระบุตัวแปรที่สร้างความเสียหายอย่างรุนแรงในยีน CYP2C9 และ CYP2C19 ที่อาจส่งผลให้เมแทบอลิซึมของยาลดลง (วิทยาศาสตร์คลินิกและการแปล, ดอย: 10.1111/cts.12758).

“เมื่อเห็นได้ชัดว่าไวรัสที่ก่อโรค COVID-19 จะต้องเกาะติดกับเซลล์และภายใน และโปรตีนทั้งสองนี้ [ACE2และTMPRESS2มีบทบาทสำคัญในกระบวนการนั้น... ดร. Zhang และฉันตัดสินใจย้อนกลับไปดูตัวแปรและตัวแปรที่มีนัยสำคัญที่ไม่แน่นอนในกรอบการอ่านที่เปิดกว้างของยีนเหล่านี้และกำหนดลักษณะการทำงาน” Weinshilboum กล่าว

การสแกนการกลายพันธุ์แบบลึกถูกใช้เพื่อศึกษาความหมายเชิงหน้าที่ของตัวแปร missense 433 ตัวของยีนทั้งสองโดยการวิเคราะห์ความอุดมสมบูรณ์ของโปรตีนที่เข้ารหัสสำหรับACE2Zhang รายงาน เทคนิคนี้ระบุตัวแปร 8 จาก 127 ตัวที่แทนที่การแสดงออกของโปรตีนชนิด wild น้อยกว่า 25%สำหรับTMPRESS2, 19 จาก 157 ไอโซฟอร์ม 1 แวเรียนต์และ 13 จาก 149 ไอโซฟอร์ม 2 แวเรียนต์ทำเช่นนั้นโฟร์ACE2แวเรียนต์แสดงการแสดงออกของโปรตีนที่สูงขึ้น 25% หรือมากกว่า

Zhang ใช้รหัสสีเพื่อทำแผนที่ความเสถียรสัมพัทธ์ของตัวแปรโปรตีนที่แสดงโดยเซลล์ที่ออกแบบจุดข้อมูลหลายพันล้านจุดได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ชุดเทคโนโลยีต่างๆ รวมถึงการคัดแยกเซลล์ จีโนมสมัยใหม่ การจัดลำดับ DNA ปริมาณงานสูง และอัลกอริธึมคอมพิวเตอร์

วิธีการนี้สามารถนำไปใช้เพื่อศึกษายีนเพิ่มเติมที่เกี่ยวข้องกับ COVID-19 ได้อีกมากมายACE2และTMPRSS2จางกล่าวความหวังของเธอคือ “นักวิทยาศาสตร์และแพทย์ทั่วโลก… ใช้ข้อมูลนี้เพื่อช่วยผู้ป่วยของพวกเขา”

ชุดข้อมูลที่หลากหลาย

สมาคมระหว่างประเทศที่มีการจัดลำดับและข้อมูลทางคลินิกของผู้ป่วยจำนวนมากคาดว่าจะ "อย่างรวดเร็ว" เพื่อทดสอบสมมติฐานที่เป็นผลว่าการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เจ้าบ้านเป็นปัจจัยเสี่ยงสำหรับการติดเชื้อ COVID-19 และความรุนแรงของโรค รวมถึงการตอบสนองต่อการรักษา Weinshilboum กล่าว"ตัวแปรทั่วไปค่อนข้างง่ายต่อการจัดการและมีความสำคัญไม่ว่าจะปิดใช้งานโปรตีนหรือให้โปรตีนมากกว่าที่คนส่วนใหญ่มี"

หากการดูโฮสต์นั้นมีประโยชน์และไม่ใช่แค่ลำดับของไวรัสที่กลายพันธุ์อย่างต่อเนื่อง Mayo Clinic จะเป็นหนึ่งในคนกลุ่มแรกๆ ที่นำแนวทางดังกล่าวไปปฏิบัติในโลกแห่งความเป็นจริง Weinshilboum กล่าว“เราพยายามอย่างเต็มที่เพื่อให้แน่ใจว่าตัวแปรที่มีนัยสำคัญที่ไม่แน่นอนที่เรากำลังเผชิญอยู่นั้นไม่ได้มาจากผู้ป่วยชาวยุโรปเท่านั้น” เขากล่าวด้วย

การศึกษาได้ดึงข้อมูลลำดับ exome สำหรับ 70,000 วิชาที่มีอยู่ในฐานข้อมูลการรวมกลุ่มของจีโนม (gnomAD) ซึ่ง 30,000 มาจากประชากรส่วนน้อย Weinshilboum กล่าวคนเหล่านี้ส่วนใหญ่เป็นชาวแอฟริกันอเมริกันและฮิสแปนิก เนื่องจากข้อมูลเกี่ยวกับชาวเอเชียตะวันออกจำนวนมากยังไม่เปิดเผยต่อสาธารณะ

การศึกษาผลลัพธ์ที่จะเกิดขึ้นโดยใช้ข้อมูลที่ค้นพบใหม่เกี่ยวกับACE2และTMPRESS2ตัวแปรทางพันธุกรรมอาจเปิดเผยว่าใครมีความเสี่ยงเป็นพิเศษสำหรับ COVID-19 และควรใช้มาตรการป้องกันพิเศษ (เช่น การฉีดวัคซีนให้บ่อยขึ้น) และรับยากระตุ้นภูมิคุ้มกันหากพวกเขาติดเชื้อ เขากล่าวในขั้นต้นจะเน้นไปที่ผู้ใหญ่ แต่สามารถเปลี่ยนไปทางด้านเด็กได้อย่างรวดเร็ว